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從去年8月中國發(fā)生首例非洲豬瘟疫情，到現(xiàn)在已經(jīng)一年多，雖然疫情勢頭明顯減緩，全國25個(gè)省區(qū)的疫區(qū)已經(jīng)全部解除封鎖，但作為世界第一養(yǎng)豬大國和豬肉消費(fèi)大國，非洲豬瘟防控形勢依然復(fù)雜嚴(yán)峻，國家正從多層次提出針對(duì)性的防控措施。

非洲豬瘟疫情不僅在中國廣受關(guān)注，在世界范圍內(nèi)也很受重視。今年9月，非洲豬瘟疫情在韓國蔓延。韓國官方10月7日稱，已撲殺超過14萬頭豬。

面對(duì)如此嚴(yán)峻形勢，國際上一些科學(xué)家、醫(yī)藥企業(yè)和政府部門，正在尋求解決方案。研制疫苗被認(rèn)為是一個(gè)穩(wěn)妥的方案，全球?qū)Υ硕汲錆M期待。

其實(shí)，非洲豬瘟疫苗早已邁開研發(fā)步伐，但為何遲遲出不來？疫苗研發(fā)之路到底有多難？第一財(cái)經(jīng)專訪了德國ProBioGen AG公司的首席科學(xué)官沃爾克桑迪格(Volker Sandig)博士。

ProBioGen AG公司成立于1994年，是一家面向生物制藥行業(yè)的細(xì)胞系設(shè)計(jì)、病毒載體以及糖蛋白生產(chǎn)的專業(yè)公司。沃爾克桑迪格告訴第一財(cái)經(jīng)記者，非洲豬瘟病毒在自然環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)定，即使在鹽腌肉和干肉中存放數(shù)周仍具有感染性，在冷凍豬肉中也可以存活數(shù)年。病毒性質(zhì)使得疫苗開發(fā)非常困難。

第一財(cái)經(jīng)：為什么開發(fā)非洲豬瘟疫苗如此困難？

沃爾克桑迪格：首先讓我強(qiáng)調(diào)一個(gè)事實(shí)，即非洲豬瘟病毒(African swine fever virus，ASFV)一旦爆發(fā)，就很難控制。ASFV是由病毒污染物、直接與動(dòng)物發(fā)生接觸和含有污染病毒的殘羹喂養(yǎng)豬等傳播途徑進(jìn)行傳播的。ASFV在豬體內(nèi)大量繁殖，病毒可以達(dá)到很高的濃度。

這種病毒在自然環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)定，即使在鹽腌肉和干肉中存放數(shù)周仍具有感染性，在冷凍的豬肉中則可以保持存活數(shù)年。這就是在所有受感染豬被撲殺的疫區(qū)，甚至在遠(yuǎn)離初次疫情的地區(qū)，都疫情再次爆發(fā)的原因。強(qiáng)效疫苗似乎是控制疫情的唯一選擇。

病毒的性質(zhì)使疫苗的開發(fā)變得如此困難。這種病毒知道如何隱藏：它以兩種不同的形式出現(xiàn)，一種生活在細(xì)胞內(nèi)，另一種生活在細(xì)胞外，并且兩種形式都具有感染性。后者集中在宿主細(xì)胞表面，免疫系統(tǒng)將其大部分都視為自身細(xì)胞。在存活的動(dòng)物中，可以產(chǎn)生針對(duì)部分病毒蛋白的高抗體，但它們均無法有效阻斷感染。病毒設(shè)法使某些抗原對(duì)免疫細(xì)胞具有吸引力，從而使其他更關(guān)鍵的致病蛋白質(zhì)無法被免疫系統(tǒng)識(shí)別而隱匿起來。

在病毒爆發(fā)過程中，一部分被免疫系統(tǒng)認(rèn)出的病毒的抗原決定簇將會(huì)隨著疫情的進(jìn)展而變異， 使免疫系統(tǒng)不再認(rèn)識(shí)這些病毒，從而使疫情更加難以控制。將這些因素綜合在一起就不難理解，豬的抗體不可能使之免于病毒感染。同理，一種簡單的疫苗，如滅活疫苗，只能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，但這些抗體不能保護(hù)豬免予感染發(fā)病。

對(duì)于許多病毒來說，被感染的細(xì)胞會(huì)暴露出病毒蛋白，并被巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞迅速殺死，從而阻止病毒的進(jìn)一步傳播。這種細(xì)胞的抗毒素可以有效防止幸存者再次被感染。同理，這種抗毒素也可以由減毒的活疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生。

但是，ASFV設(shè)法將蛋白質(zhì)限制在細(xì)胞內(nèi)部的病毒工廠中，并阻斷MHC1這種使細(xì)胞表面暴露病毒蛋白質(zhì)片段的細(xì)胞因子。當(dāng)病毒的生命周期完成時(shí)，細(xì)胞破裂和病毒蛋白就變得使免疫細(xì)胞可以看見，但此時(shí)阻止病毒向外釋放已晚。

此外，ASFV還感染巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞通�？山�立抵抗病毒的第一道防線，而樹突狀細(xì)胞還將病毒抗原告訴淋巴細(xì)胞從而滅掉病毒。ASFV是一種大型病毒，其基因組中具有190000個(gè)堿基對(duì)，并具有足夠的空間來容納許多此類保護(hù)機(jī)制。

因此，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫是重要的，但是制備活疫苗技術(shù)工藝?yán)щy。要使該減毒活病毒成為不再有害的疫苗株，需要在細(xì)胞培養(yǎng)中進(jìn)行許多傳代或單個(gè)病毒基因的刪除。 對(duì)于ASFV，已開發(fā)出多種弱化(也稱為減毒)菌株。ASFV面臨的挑戰(zhàn)是，即使用這種大病毒減毒，它仍然包含許多干擾免疫系統(tǒng)功能的基因。這種活的減毒病毒的應(yīng)用并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗�可以�?dǎo)致慢性感染，并帶來嚴(yán)重的副作用，并有可能與自然界的頁病毒重組。

第一財(cái)經(jīng)：非洲豬瘟病毒突變迅速，我們?nèi)绾握业筋A(yù)防目標(biāo)？

沃爾克桑迪格：初次病毒接觸后，病毒本身的高突變率有助于病毒表面變異并逃脫被免疫系統(tǒng)抑制，尤其是某些帶有RNA基因組的病毒會(huì)迅速變化。

實(shí)際上，作為一種很大的DNA病毒，ASFV是非常驚人的穩(wěn)定。在中國傳播的非洲豬瘟病毒株仍然與在歐洲和俄羅斯傳播的病毒高度相似，而非洲和俄羅斯可能是病毒發(fā)源地。但是，單個(gè)病毒中基因組中具有多個(gè)相似拷貝的病毒基因確實(shí)丟失了，其他重要的基因沒有變異。如果突變改變了抗原決定簇并允許病毒從免疫系統(tǒng)中逃逸出來，那么這對(duì)于活疫苗株來說是一個(gè)問題，一旦開發(fā)出來就很難改變。

疫苗設(shè)計(jì)的主要重點(diǎn)是聚焦于病毒復(fù)制周期中必不可少的基因，在感染早期使用疫苗，針對(duì)病毒穩(wěn)定的抗原決定簇，(即使病毒蛋白本身可能是可變的)，這樣可以引起良好的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

第一財(cái)經(jīng)：非洲豬瘟疫苗的研發(fā)方向是什么？我們?nèi)绾伍_發(fā)疫苗？

沃爾克桑迪格：今天的研究重點(diǎn)在于搞清楚病毒的所有基因特征及其在病毒復(fù)制生存周期中的作用，以選擇潛在的疫苗靶標(biāo)。蛋白質(zhì)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室分析表明可以出現(xiàn)在免疫系統(tǒng)中誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，并在接種的動(dòng)物中產(chǎn)生長久的記憶免疫的為開發(fā)疫苗的蛋白。疫苗本身應(yīng)該就是基于這些抗原的。它們可以以蛋白質(zhì)、DNA或RNA的形式做成疫苗而接種。最有效的方法是將選定的基因整合到病毒載體中，該載體將抗原直接傳遞到一種可以大量表達(dá)的動(dòng)物細(xì)胞中去，便于大規(guī)模生產(chǎn)。

德國開發(fā)蛋白治療藥物和疫苗的公司——ProBioGen選育了另一種與ASFV相似的大型DNA病毒作為疫苗蛋白載體，該病毒對(duì)人類和接種疫苗的動(dòng)物完全無害，可以傳遞ASFV基因。該病毒載體經(jīng)過修飾，特別適合于豬并誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的所有功能發(fā)揮作用。

第一財(cái)經(jīng)：你認(rèn)為非洲豬瘟疫苗成功需要多長時(shí)間？

沃爾克桑迪格：到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了一些減毒活疫苗(live attenuated vaccines)。由于減毒活病毒引起綜合的免疫應(yīng)答，因此它們通常是首選疫苗。但是，科學(xué)界懷疑它們是否會(huì)對(duì)ASFV產(chǎn)生較強(qiáng)的保護(hù)作用。這種擔(dān)憂是可以理解的，因?yàn)閷?duì)于任何減毒活病毒疫苗而言，找到減毒活病毒和強(qiáng)病毒在接種者體內(nèi)的病毒復(fù)制的精準(zhǔn)關(guān)系是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的工作，在工業(yè)化生產(chǎn)中如何維持疫苗的抗原決定簇也是對(duì)疫苗的高要求。

ASFV的疫苗還需要在天然宿主細(xì)胞進(jìn)行繁殖：直接從豬身上分離出的巨噬細(xì)胞，這又是一個(gè)很大的困難。

我們的載體疫苗可引起理想的所需的全面免疫應(yīng)答，并且可以用于生產(chǎn)。然而，只有裝載一個(gè)或幾個(gè)ASFV基因的小型載體只能保護(hù)具有密切相關(guān)遺傳背景的一些豬，無法保護(hù)大量豬群。疫苗的成功需要更復(fù)雜的設(shè)計(jì)。我們將在一年內(nèi)看到像ProBioGen這樣的有效疫苗。

我們?nèi)匀恍枰獣r(shí)間去和有生產(chǎn)設(shè)施并有能力獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的當(dāng)?shù)匾呙缟�產(chǎn)商建立大規(guī)模的疫苗生產(chǎn)企業(yè)合作，我們正在評(píng)估這種潛在的合作伙伴。