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36年堅守與開拓，助力豬瘟疫苗1.0到3.0時代的飛躍

豬瘟被世界動物衛(wèi)生組織（OIE）列為A類16種法定傳染病之一，我國定為一類烈性傳染病。發(fā)病率、死亡率高，對豬場形成巨大威脅。本期《動物防疫一線》專訪廣東永順生物制藥股份有限公司豬瘟項目專家吳文福，請他為我們介紹我國豬瘟防控歷史、流行趨勢以及防控要點。

專家簡介：吳文福，永順生物豬瘟、偽狂犬疫苗項目專家、高級獸醫(yī)師。1982年進(jìn)入廣東省生物藥廠（永順生物前身），88年開始主持和主要參與了豬瘟疫苗的生產(chǎn)、研發(fā)和質(zhì)量管理工作。孜孜不倦36年，見證和促進(jìn)了豬瘟疫苗1.0到3.0時代的飛躍。

豬瘟流行趨勢

豬瘟歷史久遠(yuǎn)，1833年首先發(fā)現(xiàn)于美國的俄亥俄州，中國何時發(fā)現(xiàn)和證明豬瘟存在，雖沒有明確的文字記載，據(jù)1935年調(diào)查，我國大部分省都有發(fā)生，但防控研究做得比較早也取得了很好的效果。經(jīng)過老一輩獸醫(yī)工作者的努力，1954年中國首創(chuàng)了舉世聞名的豬瘟兔化弱毒疫苗（即C株），隨后豬瘟兔化弱毒苗的生產(chǎn)遍及全國各地，豬瘟得到了有效控制。

90年代以來，隨著我國養(yǎng)豬業(yè)的快速發(fā)展，豬病復(fù)雜化，免疫抑制病愈加嚴(yán)重，豬瘟出現(xiàn)局部散發(fā)流行，呈現(xiàn)非典型癥狀、慢性豬瘟及隱性感染等形式。一直到2000年后的一段時間，豬瘟流行及危害還是比較大的。

21世紀(jì)，豬瘟基本是呈散發(fā)及隱性感染，教科書式的典型病例，只能在理想的實驗狀態(tài)下觀察到，例如高熱稽留，體溫升高到41℃以上，有眼屎，先便秘后拉稀，解剖可看脾臟出血性梗死，腎臟小點出血，回盲瓣紐扣狀潰瘍等。在豬場實際生產(chǎn)中很少見到如此典型的癥狀，臨床上可能僅表現(xiàn)發(fā)燒、不食，肉眼難以辨別，一般只能采血或病料做實驗室檢測。豬瘟的這種流行狀態(tài)，與疫苗的廣泛應(yīng)用及豬場的管理水平的提高不無關(guān)系。

永順生物《豬瘟2017年度檢測報告》顯示，2017年永順生物對全國各地送檢的614個豬場共22536份豬血清進(jìn)行豬瘟抗體檢測，陽性率為86%；對來自全國各地的146個豬場共378份病料進(jìn)行抗原檢測，陽性率為6.1%。吳文福表示，國家豬瘟免疫防控方案要求整體抗體陽性率70%以上，所以作為總體結(jié)果的86%的抗體水平，說明疫苗的免疫效果比較好；抗原陽性率6.1%，說明豬瘟有散發(fā)的存在。

據(jù)獸醫(yī)公報數(shù)據(jù)，2004-2015年，豬瘟病原陽性率從17.8%下降到0.9%，可以看出，自2008年ST豬瘟苗面市以來，豬瘟病原陽性率呈下降趨勢�？傮w來說，現(xiàn)在豬瘟免疫比較好，是可控狀態(tài)，但還存在地方散發(fā)的情況，可能因為免疫覆蓋不到位或者有免疫抑制性疾病等干擾造成免疫失敗。

豬瘟疫苗的發(fā)展歷史

廣東永順生物制藥股份有限公司的前身廣東省生物藥廠，我國豬瘟疫苗的發(fā)展史其實也是永順生物的發(fā)展史。C株是全世界公認(rèn)的最安全有效的疫苗毒株，自1954年研發(fā)成功后，豬瘟疫苗經(jīng)歷了幾個階段：

1、組織苗：豬瘟疫苗一開始是滅活苗。1954年出現(xiàn)弱毒苗，1958年凍干技術(shù)問世后，可實現(xiàn)疫苗長時間保存，全國的疫苗廠都開始批量生產(chǎn)，廣東省生物藥廠的第一個產(chǎn)品正是豬瘟弱毒脾淋苗。隨著我國生豬產(chǎn)量增多，以及脾淋苗自身局限性——病毒含量和質(zhì)量難以有所突破，脾淋苗不能滿足生產(chǎn)需要，市場上開始出現(xiàn)乳兔組織苗，此苗含有肌肉，效價不高，且質(zhì)量不穩(wěn)定；后來也有牛的脾臟、淋巴結(jié)做成的組織苗，但都效價不高、不穩(wěn)定，存在外源病毒污染的風(fēng)險，而且成本高，沒有推廣應(yīng)用；

2、原代細(xì)胞苗：原代細(xì)胞苗相對于組織苗有很大的進(jìn)步，可批量生產(chǎn)，質(zhì)量可控性好。有豬腎細(xì)胞、羊腎細(xì)胞、牛睪丸細(xì)胞等，廣東省生物藥廠的羊腎細(xì)胞苗還獲得了1988年廣東省科技進(jìn)步獎。但豬腎原代細(xì)胞有攜帶豬瘟強(qiáng)毒的風(fēng)險，且腎細(xì)胞制備及培養(yǎng)過程中容易污染。牛睪丸原代細(xì)胞污染率雖大大降低，材料也相對羊腎易得，但產(chǎn)量和質(zhì)量無法提高，批間差異大，質(zhì)量不穩(wěn)定，且有污染BVDV的風(fēng)險；

3、傳代細(xì)胞苗：基于對疫苗質(zhì)量提升的不斷追求，永順生物與中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所2004年開始做豬瘟ST(豬睪丸)傳代細(xì)胞苗，其優(yōu)點是，生產(chǎn)用細(xì)胞是傳代細(xì)胞，建立細(xì)胞庫，可保存于-196℃的液氮罐，每一批次的細(xì)胞均嚴(yán)格進(jìn)行細(xì)菌、支原體、外源性病毒、致畸致瘤性檢驗和胞核學(xué)檢查、產(chǎn)毒試驗等，細(xì)胞檢驗合格后才能用于疫苗生產(chǎn)，這樣就保證了疫苗質(zhì)量的純凈、穩(wěn)定均一。

對于疫苗，大家關(guān)注重點無非是產(chǎn)品安全、有效，品質(zhì)均一、穩(wěn)定，使用方便。傳代細(xì)胞苗質(zhì)量均一、穩(wěn)定，效價高，使用方便是毋庸置疑的，但無法消除當(dāng)時外界對傳代細(xì)胞安全性的質(zhì)疑。2004年開始，永順生物做了很多試驗，對傳代細(xì)胞的安全性做了系統(tǒng)的研究：將傳代細(xì)胞大量注入到仔豬，一直觀察到出欄，將不同日齡的豬解剖、做病理切片，結(jié)果證明沒有致瘤致畸性；一年兩次大劑量注射母豬，觀察所產(chǎn)仔豬情況，觀察了幾年也未發(fā)現(xiàn)有致畸性。2007年豬瘟ST傳代細(xì)胞苗試制成功并申請了專利，2008年獲得臨時批文，2012年拿到新獸藥證書和生產(chǎn)批文，該生產(chǎn)技術(shù)并于2012年轉(zhuǎn)讓給全國18家生產(chǎn)企業(yè)。

這些疫苗的不同之處還在于：

安全性方面：上述3種疫苗基礎(chǔ)毒種都是中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所提供的豬瘟兔化弱毒，毒種經(jīng)過長期研究證明不會對豬引起任何不良反應(yīng)，這些疫苗最大的區(qū)別在于過敏性反應(yīng)，而引起過敏性反應(yīng)的主要是異源蛋白。組織苗，異源蛋白含量最大，過敏反應(yīng)也大；細(xì)胞苗，主要的異源蛋白來自細(xì)胞培養(yǎng)和病毒培養(yǎng)當(dāng)中的牛血清和保護(hù)劑里的牛奶等。原代細(xì)胞苗病毒含量較低，每頭份疫苗中血清量、保護(hù)劑量較大，所以副反應(yīng)較大；傳代苗病毒含量高，每頭份疫苗中血清量和保護(hù)劑量也小，可能引起的過敏反應(yīng)也小。

效力方面：按現(xiàn)在的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，脾淋苗的病毒含量是150個兔體感染量，牛睪丸原代細(xì)胞苗是750個兔體感染量，ST傳代細(xì)胞苗是7500個兔體感染量。企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般都比國標(biāo)高，永順豬瘟ST傳代細(xì)胞苗的抗原含量是18000-20000個兔體感染量。

穩(wěn)定、均一性：脾淋苗因每批苗由成千上萬只兔的脾淋組織制成，批間差異大，質(zhì)量不穩(wěn)定；牛睪丸原代細(xì)胞苗每次制苗用細(xì)胞來源于不同的牛，批間差異大，質(zhì)量不穩(wěn)定；ST傳代細(xì)胞苗因建立了細(xì)胞庫，生產(chǎn)的疫苗批間差異小，永順生物在研究生產(chǎn)ST豬瘟傳代細(xì)胞苗十余年，產(chǎn)品質(zhì)量十分穩(wěn)定、均一，如效價一直穩(wěn)定在18000-20000個兔體感染量。

純凈性：ST豬瘟傳代細(xì)胞苗是最好的，因為毒種、細(xì)胞、血清等原材料都可以嚴(yán)格控制，血清均經(jīng)過滅活處理，確保純凈無污染（特別是BVDV）。其次，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來講，脾淋苗每頭份允許含有75個以內(nèi)非病原菌，而細(xì)胞苗要求應(yīng)無菌。

現(xiàn)在是豬瘟3.0時代

這三種疫苗在豬瘟防控上具有里程碑式的意義，吳文福認(rèn)為，工業(yè)時代有1.0、2.0、3.0的劃分，豬瘟疫苗其實也可以這樣劃分，組織苗、原代細(xì)胞苗、傳代細(xì)胞苗分別代表了豬瘟1.0、豬瘟2.0、豬瘟3.0時代。

永順生物在豬瘟苗上獨具優(yōu)勢，每年銷售超2億頭份，每年以20%以上的速度增長，市場認(rèn)可度非常高。除了ST傳代細(xì)胞苗，一直也在研發(fā)新產(chǎn)品，不斷更新?lián)Q代。現(xiàn)在在做的豬瘟相關(guān)的苗有：

1、E2基因工程苗，此苗安全性高，可區(qū)分疫苗免疫和野毒感染，但免疫效果要達(dá)到ST苗效果比較難。免疫攻毒試驗顯示，雖然免疫仔豬不會死亡，但部分仔豬會有體溫反應(yīng)；2、標(biāo)記性疫苗，在弱毒株里插入標(biāo)記蛋白基因以區(qū)分疫苗毒和野毒，此苗還在試驗階段；3、生產(chǎn)工藝的更新改進(jìn)，例如采用耐熱保護(hù)劑，原來的疫苗只能-15℃保存，加入耐熱保護(hù)劑后可在2-8℃保存24個月，疫苗效價無明顯下降，目前正在申報當(dāng)中；4、免疫增強(qiáng)劑，已研發(fā)出有一定效果的產(chǎn)品；5、聯(lián)合疫苗，采用耐熱保護(hù)劑技術(shù)的豬瘟-藍(lán)耳二聯(lián)苗在新獸藥注冊階段，其它的聯(lián)苗還有豬瘟-偽狂、豬瘟-藍(lán)耳-偽狂三聯(lián)。

（未完待續(xù)）