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近日，中國科學(xué)院院士高福研究團(tuán)隊(duì)在Trends in Microbiology發(fā)表了題為Bat-Origin Coronaviruses Expand Their Host Range to Pigs的綜述。針對蝙蝠來源冠狀病毒通過“宿主跳躍”感染人類并造成嚴(yán)重疾病、尤其是近年來發(fā)現(xiàn)了蝙蝠來源冠狀病毒感染豬、以及從患病仔豬分離新型豬腸道α冠狀病毒（SeACoVs）的報道，研究團(tuán)隊(duì)分析，蝙蝠來源的冠狀病毒可能“跳躍”物種屏障而感染豬，豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能具有感染人的風(fēng)險尚需深入驗(yàn)證，豬有可能會成為冠狀病毒混合器而導(dǎo)致新興冠狀病毒的出現(xiàn)但也尚需深入評估。

一、冠狀病毒在野生動物中的傳播

冠狀病毒通過棘突蛋白（S）受體結(jié)合區(qū)的基因重組和/或突變可以實(shí)現(xiàn)其從野生動物到人類的宿主范圍“跳躍”并導(dǎo)致高死亡率的疾病，如嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）與中東呼吸系統(tǒng)綜合癥（MERS）。雖然SARS-CoV和MERS-CoV均來源于蝙蝠，但并不是直接感染人類，而是通過中間宿主實(shí)現(xiàn)其跨物種傳播。雖然尚未明確但果子貍被認(rèn)為是SARS-CoV感染人的中間宿主，而單峰駱駝已確認(rèn)是MERS-CoV感染人的中間宿主。目前已知的蝙蝠來源的冠狀病毒傳播給人的中間宿主數(shù)量非常有限。與其他許多物種相比，豬與人類和其他動物（如貓、狗、馬和水生鳥類）經(jīng)常接觸，理論上更有可能促進(jìn)病毒的跨物種傳播，例如，豬容易感染人和禽流感病毒（IAVs）如甲型H1N1和H3N2，然后重組感染人類，因此認(rèn)為是流感病毒的混合器。然而，直到最近，當(dāng)兩個獨(dú)立研究小組分別報告發(fā)現(xiàn)新的豬腸道α冠狀病毒（SeACoVs）有別于已知的豬冠狀病毒時，才發(fā)現(xiàn)豬也對蝙蝠來源的冠狀病毒敏感：SeACoVs在進(jìn)化上接近蝙蝠冠狀病毒HKU2，提示蝙蝠來源的冠狀病毒可能已經(jīng)“跳躍”物種屏障而感染豬。

二、蝙蝠來源的冠狀病毒感染豬的出現(xiàn)

2017年2月，中國廣東省豬場報道了大量的仔豬腹瀉疫情，造成10天齡的哺乳仔豬病死率超過35%，但是與目前已知的幾種豬腹瀉相關(guān)病毒卻無陽性反應(yīng)。兩個獨(dú)立的研究小組在患病仔豬中發(fā)現(xiàn)了新的SeACoV基因組，初步分析表明，該SeACoVs可能來源于蝙蝠冠狀病毒。但是目前尚不清楚SeACoVs是否能在豬中隱性流行？也不清楚這些病毒是來源于跨物種傳播？或是病毒重組？

為了探討SeACoVs的分子起源和進(jìn)化，高福院士研究團(tuán)隊(duì)對已知的α冠狀病毒和蝙蝠來源冠狀病毒在基因組水平進(jìn)行了系統(tǒng)發(fā)育分析。對來自MERS-CoV、SARS-CoV和α冠狀病毒的224、312和778個完整的基因組，使用最大似然法300次重復(fù)對基因組中的保守區(qū)域的進(jìn)行進(jìn)化樹重建。系統(tǒng)發(fā)育分析表明，與以往的研究一致，SeACoVs與在中國南方菊頭蝠分離的蝙蝠冠狀病毒HKU2關(guān)系密切，SeACoV與人類冠狀病毒229E/NL63具有共同的祖先，SeACoV在進(jìn)化樹上較其他已知的豬α冠狀病毒較遠(yuǎn)表明其不同的起源（圖1A）。

進(jìn)一步對病毒吸附、宿主細(xì)胞進(jìn)入和“宿主跳躍”的S基因的分析表明，S1亞基中的域0的結(jié)構(gòu)與NL63相似，S1亞基的其余部分與小鼠肝炎冠狀病毒（β-CoV）相似。SeACoV受體結(jié)合區(qū)直接接觸其受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的11個殘基的發(fā)生了突變或刪除（圖1B），在229E/NL63相同區(qū)域中也發(fā)現(xiàn)了類似在SeACoV的11個位點(diǎn)中的7種突變（氨基酸的4個刪除和3個替代），提示SeACoV和229E/NL63之間的受體結(jié)合機(jī)制相似。因此，作者推論SeACoV可能感染人類，應(yīng)密切監(jiān)測，SeACoV在Vero細(xì)胞中的感染將提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)來支持這種可能性。

Figure1. Phylogenetic Overview of Swine Enteric Alphacoronavirus（SeACoV）

三、豬中的蝙蝠起源的冠狀病毒可能傳播到人？

病毒宿主范圍擴(kuò)展的另一個條件是不同物種宿主之間的物理接觸。該新型SeACoVs在廣東省均有發(fā)現(xiàn)，而緊密相關(guān)的蝙蝠冠狀病毒也于廣東或香港分離（圖1A）。在廣東省，豬屠宰場的高密度和蝙蝠種類的廣泛分布（圖2A）促進(jìn)了病毒跨物種傳播的可能性。此外，蝙蝠在中國南部地理分布廣泛，具有廣泛的物種多樣性、獨(dú)特的行為（典型的飛行模式，飲食，棲息和流動性）以及與豬和人類的持續(xù)互動（圖2A）等特點(diǎn)。

Figure 2. Distribution of Pigs and Bats in China （Map without the Islands in the South China Sea） and Cross-SpeciesTransmission of Bat-Origin Coronaviruses

四、豬是冠狀病毒混合器嗎？

豬是公認(rèn)的甲型流感病毒的中間宿主和混合容器，冠狀病毒在動物體內(nèi)也能進(jìn)行重組。鑒于豬與人類和多種野生動物的接觸頻繁以及豬肉是非穆斯林城市最常見的肉類之一，評估豬是否為可導(dǎo)致農(nóng)業(yè)影響和公共衛(wèi)生風(fēng)險的新興冠狀病毒的混合器是非常重要的。已有報道表明，豬易感染SARS-CoV和MERS-CoV，此外，豬和人的CD26受體序列比對顯示94.5%相似性，提示很有可能發(fā)生跨物種傳播。在中國南方地區(qū)的獨(dú)特的氣候、高密度的家養(yǎng)豬和野生豬、蝙蝠的廣泛分布，以及攜帶大量重組新冠狀病毒的蝙蝠，這些都有可能導(dǎo)致未來更多新的冠狀病毒的出現(xiàn)。

五、結(jié)語

從患病仔豬分離SeACoV拓展了我們對蝙蝠來源冠狀病毒宿主范圍及其對公共健康威脅的認(rèn)識。盡管在冠狀病毒的跨物種傳播特征方面取得了一定進(jìn)展，但有幾個領(lǐng)域仍需強(qiáng)調(diào)，包括：（i）豬體內(nèi)是否還有其他未知冠狀病毒流行？（ii）豬是否為冠狀病毒的混合器？（iii）SeACoV是否感染人類及引致嚴(yán)重疾病？（iv）是否應(yīng)發(fā)展 SeACoV疫苗，以控制這種病毒在豬體內(nèi)的傳播。應(yīng)該對這些新的冠狀病毒進(jìn)行深入的流行病學(xué)調(diào)查和綜合分析，以回答這些亟待解決的問題。

 

延伸閱讀

冠狀病毒為具有包膜的單股正鏈RNA病毒，在系統(tǒng)分類上屬冠狀病毒科冠狀病毒屬，可感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類等脊椎動物，并引發(fā)胃腸道、呼吸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。豬冠狀病毒可引起仔豬腹瀉疫情。

目前共發(fā)現(xiàn)了五種豬冠狀病毒，包括：豬流行性腹瀉病毒（PEDV）、傳染性胃腸炎病毒（TGEV）、豬血凝性腦脊髓炎病毒（PHEV）、丁型冠狀病毒（PDCoV）和豬腸道α冠狀病毒（SeACoV），其中，SeACoV是迄今所發(fā)現(xiàn)的第五種豬冠狀病毒，可引發(fā)新生仔豬腹瀉疫情并導(dǎo)致死亡。我國學(xué)者2017年先后在國際期刊上發(fā)文，對新的豬腸道α冠狀病毒進(jìn)行了系列研究，其中具有代表性的研究包括：中山大學(xué)曹永長教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種新的冠狀病毒引起仔豬腹瀉（2017，EID）、黃耀偉課題組從新生仔豬腹瀉樣本中分離并發(fā)現(xiàn)一種新型豬腸道冠狀病毒（第五種豬冠狀病毒）（2017，Vet.Mic）以及最近報道的蝙蝠來源的HKU2相關(guān)冠狀病毒引起致死性豬急性腹瀉綜合癥（2018，Nature）。這一系列的關(guān)于豬感染新型冠狀病毒并導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的報道引起了各界的廣泛關(guān)注。

推測高福院士團(tuán)隊(duì)撰文之際，僅有前兩項(xiàng)研究見刊，2018年的nature文章見刊后更是引發(fā)全球?qū)W者的關(guān)注。不論是綜述還是研究論文，我們都能看到中國學(xué)者的嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致和大膽推論，細(xì)細(xì)品味幾篇文章，想必一定收獲多多。